Este é o segundo filme onde Holmes e Watson estão longe das nebulosas ruas de Londres. O local é uma pequena cidade sob o domínio britânico, Quebec, no Canadá. O crime é um diabólico e bizarro assassinato. Holmes e Watson seguem uma pista que está esquentando cada vez mais.

O medo e o terror se misturam com a névoa em cada canto do porto. Sherlock Holmes, o mestre da investigação, e seu fiel assistente Dr. Watson, estão apreensivos para embarcarem no transatlântico. Deverão escoltar e proteger o menino Nikolas, que será o futuro Rei de Argel, pois seu pai, o Rei, foi assassinado. A bordo, disfarçam Nikolas como sobrinho de Watson, mas tudo se torna mais perigoso quando percebem que os assassinos estão no navio, tentando sequestrar o jovem monarca para tomarem o trono.

Um agente secreto britânico portando um importante documento, é sequestrado em Washington, e o governo pede para que Sherlock Holmes os ajude a resolver o problema. Então ele e seu fiel amigo, Dr. Watson, viajam para a capital americana atrás dos bandidos que sequestraram o agente para por as mãos nesses importantes documentos.

Sherlock Holmes vai para a neutra Suíça durante a II Guerra Mundial, resgatar o cientista americano Tobel que inventou uma nova bomba e que devido a isso tornou-se alvo dos nazistas. Sherlock é bem-sucedido e consegue levar Tobel para a Inglaterra mas ao chegar lá o cientista se nega a entregar o segredo da bomba pois pretende trabalhar de forma independente e fabricá-las ele mesmo e controlar o fornecimento aos aliados. Ele elabora um intrincado plano que consiste em dividir o segredo da bomba em quatro partes, usando quatro pessoas diferentes. Além disso Tobel escreve uma mensagem em código e a deixa aos cuidados da sua namorada inglesa, pedindo-lhe que a leve para Holmes caso algo aconteça com ele. De fato, Tobel acaba sendo raptado pelo famigerado gênio do crime Professor Moriarty, que pretende vender o segredo aos nazistas. E também com isso desafiar Holmes para mais um duelo de mentes brilhantes, tendo a solução do código de Tobel como o principal elemento.

Misteriosas transmissões de rádio, aparentemente vindas da Alemanha Nazista avisam sobre atos de sabotagem realizados em território Britânico momentos antes de acontecerem. O governo sem conseguir nenhuma pista dos sabotadores, recorre a Sherlock Holmes como medida desesperada.

Quando Sherlock Holmes acidentalmente contribui para o roubo da famosa Pérola Bórgia, ele passa a investigar e se depara com uma misteriosa série de assassinatos onde velhas louças são espatifadas ao redor dos cadáveres.

Ocorrem uma série de assassinatos em uma casa de repouso onde o Dr. Watson presta serviços como voluntário. Ele pede ajuda a Sherlock Holmes para solucionar o mistério e ambos deparam-se com uma enorme lista de suspeitos, entre os quais os administradores da instituição, funcionários e até pacientes.

Sherlock Holmes investiga as mortes suspeitas de duas pessoas que, em comum, haviam comprado duas inofensivas e idênticas caixas de música. Uma das pessoas que morreu, foi um velho amigo de Watson. Uma terceira caixa também foi vendida e Holmes e Watson trabalham duro para evitar uma nova morte.

Sherlock Holmes e Watson batalham com seu inimigo, o Professor Moriarity, por causa de um antigo colar atribuído a Cleópatra.

Sherlock Holmes investiga os assassinatos cometidos por Jack, O Estripador e acaba descobrindo uma conspiração para proteger o assassino.